锲而不舍攀高峰

——华药集团“迅可”精神之创新突破

“全人源特异性单克隆中和抗体”，“广谱中和活性，精准靶向中和狂犬病毒”……奥木替韦研发团队历经十七年精心打磨铸造了该产品的独有品质，给产品以生命，给患者以信心。

“奥木替韦研发团队走通了生物技术创新药从早期成药性评价到申报商业化生产的各个研发环节，为华药集团积累了研发、临床、生产、质量、注册等技术基础和人才资本。”华药股份公司副总经理、新药公司总经理高健说道，产品的成功上市补充了国内人用狂犬病疫苗主动免疫过程中的抗体空白，为狂犬病防控事业做出了贡献。

敢于走别人没走过的路

新药研发本来就是一条荆棘之路，对于十七年前进行生物抗体药物研发来说更是难于登天。“最初拿到的少量用于评价药效的样品是在实验室里用病毒表达系统制备出来的，产量较低，而且这种方法不适于放大生产，所以其实我们拥有的仅仅是一段基因序列信息。”新药公司生物技术药物研究所负责人魏敬双说道，“这是一条没有现成经验可参考的路，甚至从哪里开始都无从下手。”是在原有科研领域游刃有余的前行，还是接受艰难的挑战，魏敬双和团队选择了后者。

从零开始，魏敬双把心沉下来，投入到了学习和思考中，她查阅了大量关于抗体药物研究的论文和专利文献，从潜心体会到融会贯通，想法和思路被记录下来，她带领团队不断设计和修正工艺路径，参数一次次被实验修正，她们唯一信赖的只有实验和数据。

“试验越多，需要解决的难题越多。”新药公司质量检验部经理赵伟是2004年进入课题组的首批成员。作为团队80后力量，他先是在分离纯化组，后由于工作需要调入了细胞培养组。初期没有现成的制备工艺，他边摸索边改进；设备自动化程度不高，他就守在设备前连续监控操作，让他感到欣慰的是：“试验不断显露曙光，我们的信心越来越足。”

专业英语能力是从事新药研发的一项重要技能，另两位80后在进入课题组之初就接受过这方面的严格考察——现在课题组负责人王辉和细胞培养平台负责人江一帆。他们在质量研究和工程细胞培养方面发挥了巨大作用，王辉谈道：“在质量研究中，从来没有想过放弃，每一次失败都预示着真正符合规律的目标数据在向我们靠近。”

课题组人员就是凭借着这种知难而进的创新求变精神，让抗体蛋白渐渐显露出了它的真容，她们开发出了生物反应器规模无血清培养工艺，制备出了高纯度单抗制品，狂犬抗体的原液制备工艺路线基本走通。

在无数肯定否定间探寻真谛

新药研发不仅要不断否定自我，还要不断超越自我，才有可能找到突破口和取得新进展。“研发起步最初一年，重点在制备工艺上，随着工艺开发的进展，质量研究和分析检测方法开发成为课题推进的限速点。”魏敬双说道，研究工艺是她们的专长，分析检测成为了课题中的“新课题”。

这让魏敬双回忆起2003年课题未立项前，她对抗体中和狂犬病毒效果、对国内各种狂犬病毒株敏感度的种种疑惑……当时她怀揣着如饥似渴的求知欲，跑遍省市图书馆，寻找有关狂犬病毒株和疫苗的研究论著，她按图索骥地在论文备注的联系方式里找专家、权威机构，一一破解了这些难题，现在面对又一“新课题”，她告诉自己和团队：“学习是探索求知的真正源泉。”

赵伟被派到武汉生物制品所学习抗病毒活性检测，“只要与抗体项目有关的工作，不论哪里有需要，我们都主动参与，只有虚心学习、团结协作，问题才能以最快的方式解决。”魏敬双总是把这种主动学习的氛围传递给课题组成员，她们也是这么做的。为了加快项目的推进速度，她们开始扩大自己的职责范围，承担起质量研究和分析检测方法学研究的任务，因为她们更熟悉抗体蛋白的性质。

魏敬双也坚信没有主动钻研解决不了的问题，她们深入查阅文献资料进行实验设计，一项项分析检测方法陆续建立起来，先后开发出了N端去封闭后氨基酸序列测定、肽图谱测定法、外源性DNA残留量测定法等一系列质量研究方法，现在这些方法已经是抗体药物研究常用的质量研究手段，她们的付出助推了这些检测方法的日趋完善。

魏敬双最初的研究领域是分离纯化，课题组制剂工艺技术比较薄弱，单抗药物在何种状态下能稳定存在并保持疗效是课题的一个瓶颈，这时又是知难而进的精神意志支撑着她们。课题组花费了近半年多时间，设计出15种由各种缓冲液组成的制剂处方，再从纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选，整整三个月后，才最终选定了一个稳定性较高的处方，确定了课题的制剂基础。在随后的长期稳定性考察试验中，该制剂处方稳定性能保持三年以上，魏敬双感慨道：“我们对抗体的信心就是在点点滴滴的钻研、肯定与否定中建立起来的，牢不可破。”

让严谨态度贯穿始终

新药研发的路很漫长，但每一步都需要用严谨态度来对待，严谨是对待科学最好的态度，奥木替韦单抗注射液的研发过程也是如此。“项目的临床样品制备及工艺验证批在符合GMP要求的金坦公司完成。”新药公司生产部经理牛昆负责这项工作，这份具有挑战性的工作对于他来说更是一种历练和学习，“科研的管理方式是一种发散与弹性的思维方式，生产企业金坦公司有着一丝不苟的GMP理念。”金坦公司细胞产品中心有着深厚的生产经验，牛昆在两种文化中建立了畅通沟通机制，与金坦公司全力推进整个项目的试生产、工艺验证及送检样品的制备工作。

临床试验是新药研发的门槛，她们认真撰写和审核申报材料，用最准确的表达语句，审核时不放过任何一个标点，几十斤重的材料需要通稿审核两次。临床报批时，课题组遇到了一次国家药审中心的发补，“发补要用实验数据来说话，而且递交材料的时限都很短。”魏敬双说道，这次发补需要多个不同的实验进行验证，为节省时间，她们采用多个实验并行的方式，白天在实验室忙碌，晚上整理数据和报告资料，顺利于2009年7月拿到临床批件。

临床试验的任务繁杂，伦理审查、临床培训、入组给药、数据收集……这些工作落在临床试验组的肩上。负责临床试验的李玉凤说：“试验的目的是为了验证它是否存在问题，成功的前提应该遵循客观标准，还得靠试验数据说话。”在设计临床试验方案时，要有缜密的科学逻辑，研发团队全力以赴，做了大量艰苦细致的工作，2013年完成I期临床试验、2018年完成II期临床试验、2020年完成III期临床试验，均取得了预期效果。

注册在各环节中起枢纽作用，“在申报生产、药典委核名、现场核查、注册检验等工作中，我们提前学懂学通国家药政法规及药物研发各类指导原则，多次前往北京向专家权威沟通问题，做到注册进度和质量统筹兼顾。”注册负责人于兰说道，“这些年，新药政法规技术指导原则颁布应接不暇，这就造成部分注册工作频繁调整，我们都是以最快的速度理出新方案，不耽误一天时间。”

新药上市申报如期递交，再次在2020年12月中旬收到发补通知。正值石家庄疫情爆发，新药公司所在地被划入封闭管控区，课题组原本安排好的很多实验无法进行，大量前期资料亟待回顾整理，药品上市前GMP符合性检查迫在眉睫，她们用永不言败的创新精神做了回答：“迅速在康欣场地成立临时办公室，试生产验证批次在金坦进行，课题组人员两边跑，加班加点全速推进各项工作进度，最终按照时间节点如期提交了补充资料。”

1月25日，捷报传来，奥木替韦单抗注射液被国家药品监督管理局批准上市。它的诞生历经了老中青三代研发人，十七年恒心不变，她们用知难而进、永不言败的创新精神诠释了企业科研人的铮铮铁骨。十七年的积淀，她们用创新精神和智慧把抗体研发这片土壤显露生机，MG011、MG021、长效EPO、重组人诺如病毒疫苗等十多个生物药正从这片创新沃土上茁壮成长起来，即将蔚然成林。

（华药集团新闻中心    任富亮/文）